Colombia estaba en guerra cuando José Domingo De Obaldía fue nombrado gobernador del Istmo(Panamá). Este estaba inclinado por una separación, y con José Agustín Arango empezaron en secreto la preparación del movimiento separatista. Se formó una junta clandestina revolucionaria que buscaba separarse de la soberanía colombiana y que Estados Unidos los ayudara a la construcción del canal. La parte operativa, la de mayor riesgo,fue asignada a Amador Guerrero, quien viajó a Estados Unidos en busca de apoyo para el plan. Fue también a Panamá y se ganó el apoyo de importantes jefes liberales y el apoyo del comandante militar Esteban Huertas.

El plan de la separación se iba a poner en marcha en algún día de noviembre de 1903, pero a el resto del país llegaron rumores de que algo iba a hacer Panamá y que iba a haber una invasión nicaragüense al Istmo por la región de Calovébora, sobre la costa norte panameña. Esto hiso que se movilizara todo un batallon y que De Obdulia fuera reemplazado.

Pero cuando llegaron, hubo unos retrasos dandole tiempo a un buque americano dirigido por John Hubbard para descargar sus tropas e impedir que el ferrocarril fuera usado, dicendo ser neutral. Teniendo todo de ese mode se apresuraron las acciones para declarar la separación del Istmo. La Junta Revolucionaria procedió entonces a declarar esa misma tarde, la independencia del Istmo. Después de esto y teniendo a una escuadrilla naval anclada en la bahía de Panamá que fue obligada a rendirse sin oponer resistencia, el Consejo Municipal se reunió con Demetrio H. Brid, autoridad máxima en el territorio panameño, y proclamó en un acta de voluntad del pueblo de ser libre y de establecer un Gobierno propio, independiente, y soberano bajo el nombre de República de Panamá.

La noticia de la separación de Panamá no fúe conocida en Colombia hasta el 6 de noviembre por medio de el embajador de Ecuador, quien hizo llegar la noticia al gobierno colombiano. Entonces se envía a Panamá una misión diplomática para averiguar si los panameños volverían a como estaban antes, se ofreció reconsiderar el tratado Herrán-Hay, rechazado por el Senado colombiano, e inclusive hasta se prometía hacer de Panamá la capital de Colombia pero siempre se obtuvo una negativa de la ya República de Panamá.

Los primeros pensaban que se debia transformar el estado, creando uno con leyes generales para todos, sin jerarquías ante la ley y se le quitara a la Iglesia el monopolio del conocimiento y de la enseñanza, con libertad para los cuidadanos. Estas fueron las primeras ideas liberales.

Los segundos no querian el cambio social, pues este al hacer a todos los hombres iguales derrumbaba el poderío social de la burocracia del país, y abolir la esclavitud afectaba economica a los esclavistas.

De estas disputas surgieron lo que seria el partido Liberal y el Coservador.A pesar de existir dos partidos políticos, el pueblo pertenecía al alguno más por simpatía o antipatía que por que realmente apoyaran sus ideales.La pertenencia a un partido siempre fue una cuestión más de tradición familiar que de reflexión individual, lo que hizo que, el fanatismo imperase por encima del razonamiento convirtiendo a las causas políticas en el motivo fundamentale de la violencia en Colombia durante la primera mitad del siglo XX.

Los liberales radicales reaccionaron ante lo anterior tomando la cuidad de Bucaramanga. Al comienzo, la guerra se volvió adversa a los liberales insurrectos, siendo vencidos el 24 de octubre de 1899, en la batalla del río Magdalena. Despues de esto, se tomaron la ciudad de Cúcuta, donde vencieron a los conservadores en la batalla de Peralonso, en 1899.

Los conservadores estaban divididos en dos grupos: los nacionales que eran partidarios de las ideas de la Regeneración ,y los Históricos, que querían frenar la irresponsabilidad del Poder Ejecutivo, y disminuir la centralización administrativaEsto logro tumbar el gobierno de Sanclemente para poner de Presidente a José Manuel Marroquín, que era el vicepresidente anterior. Los liberales no aceptaron a este nuevo mandatario por lo que Gabriel Vargas Santos , fue reconocido por ellos, como su líder. Esto desato la batalla de Palonegro, en Mayo de 1900. Todo el  conflicto paso a ser internacional , cuando desde Venezuela, se intentó mandar ayuda para los liberales, pero fueron derrotados a fines de julio de 1901por las fuerzas conservadoras de Juan Tovar.

Aparte de la gran perdida economica y poblacional, mas de 100.000 y  dos decenas de millones de pesos oro, se perdio Panama el 3 de Noviembre der 1903.